中国科学家在“活化石”中找到明星分子

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一次肿瘤细胞的意外死亡，让一种明星分子浮出水面。

“这种分子是在七鳃鳗的免疫系统中找到的，它能够识别出人体肿瘤细胞，并从外面打孔，让肿瘤细胞死亡。”研发团队带头人、辽宁师范大学原副校长李庆伟教授介绍，目前正利用这种明星分子推动癌症早筛工作。

日前，在科技成果评价机构组织的鉴定会上，一种独特的免疫蛋白分子引起了评审专家的兴趣。

“肿瘤细胞死亡时的照片上，周边有起泡的现象非常有意思。”国家重点研发计划首席科学家南京大学李朝军教授表示，这个情况和细胞焦亡挺像，值得更进一步的研究和应用。

本想向肿瘤细胞学习，却把它杀死了

七鳃鳗在地球上已经生活了5.5亿年，被戏称为“僵尸鱼”，介于无脊椎动物和脊椎动物之间。

“人或者鱼的免疫器官有胸腺、脾脏，但七鳃鳗还没进化出来，它的免疫器官被称为神经轴体。”辽宁师范大学生命科学学院副教授韩英伦告诉科技日报记者，这种现存免疫器官之前的状态，使得它编码的蛋白有着独特性。

由于七鳃鳗分布在我国的辽河流域、黑龙江水系等区域，研究团队“靠水吃水”，希望把七鳃鳗请进实验室，通过建立细胞系培养技术，造出用之不竭的七鳃鳗细胞。

“这个愿望一直没能成功，我就想把七鳃鳗细胞和肿瘤细胞放在一起培养，会不会肿瘤细胞能释放出一些因子，帮助七鳃鳗细胞活下来。”李庆伟回忆，没想到的是，肿瘤细胞都死亡了。

重复试验，再重复，结果还是一样。换了不同的肿瘤细胞来试结果仍旧一样。研究团队感觉七鳃鳗细胞一定分泌了一种独特的物质，对肿瘤细胞是致命的。

为了找到这种物质，团队大量收集细胞培养上清，通过蛋白质组学技术最终在众多蛋白中锁定了LIP蛋白。

围绕这一蛋白的系统研究在后来的十几年中逐渐推展开——破解蛋白结构、解码对应DNA序列、分析蛋白结构中的不同功能……

谜题一一解锁，但人们最关心的是：古蛋白究竟是怎么杀死肿瘤细胞的？

抓住肿瘤细胞特征的古蛋白分子

光学显微镜下，一场杀戮由近及远次第展开。

“我们给LIP‘镀上’荧光，标记了荧光基团的蛋白分子进入肿瘤细胞培养液，能从显微镜下看到荧光迅速聚集到了肿瘤表面，肿瘤细胞膜随后破裂。”辽宁师范大学生命科学学院教授逄越展示的照片复盘了整个过程：肿瘤细胞表面出现了大的孔洞，肿瘤细胞里的内容物全部外泄出来，死亡过程非常短暂。

更有趣的结果发生在研究团队“到扫战场”时。他们把肿瘤细胞表面的古蛋白做了收集检测发现，杀伐时蛋白不单兵作战，而是“组团”的聚合体。“我们提出了识别、定位、聚集、杀伤的机制。”逄越说，研究表明聚合体越多杀伤作用越大。

接下来的研究分两步：古蛋白怎样发挥了识别和杀伤的作用？肿瘤细胞上有什么让LIP识别了出来？

“细胞膜表面有3种信号分子：糖、蛋白、磷脂，哪种都有可能。”李庆伟回忆，搞清楚前自己最不希望它识别糖分子，因为团队在该领域要从头学起。

最怕什么就来什么，最后团队发现古蛋白就是识别“糖”的。整个机制的解析花了团队五年，终于弄清楚，蛋白上“凝集素”的结构域负责“指认”，“气单胞菌溶素”结构域能深深地插入肿瘤细胞膜搞破坏。

团队还对识别的结构域进行了突变改造，发现突变后就不再具有识别杀伤能力了。

明星分子“小试牛刀”

机制清晰，研究走到了应用阶段。面前的路似乎顺理成章：做药治疗肿瘤。但由于直接进入人体，道阻且长。

团队决定先让明星分子小试牛刀，在检测领域做验证。健康中国行动要求强化癌症早筛。膀胱癌检测一直痛苦得让患者望而却步，不愿早筛，实现“滴尿”筛查将让癌症发现大大提前。

“我们将明星分子做成了检测试纸。尿液中脱落的膀胱表皮细胞如果有肿瘤的迹象，马上会被预警。”韩英伦说，团队先从学校职工体检的尿检入手建立了指示分子含量的对照表，然后与大连市的几家医院合作进行临床研究，肿瘤患者的值会高过正常值2-3倍。

相关研究数据显示，利用LIP特异性识别肿瘤细胞的技术，尿液检测膀胱癌的LIP免疫荧光试纸灵敏性达到85%，特异性可达92%，简单、快速、微量、无创。

“国际上这类检测试剂不多，美国FDA目前有三款试剂盒上市。”评审专家、大连医科大学附属第二医院院长刘志宇教授表示，作为我国自主研发的检测产品，尤其是从靶点开始的源头创新，目前的研究进展令人震撼。评审专家一致认为，该项目具有完全自主知识产权，达到国际领先水平。

从在“僵尸鱼”中挖掘明星分子的基础研究到医院中“滴尿”早筛的试剂盒产品，一项科技成果“从零到一”的转化中涵盖了研究团队、企业、医院、药监管理部门、科技评价单位等多方的共同推进。李庆伟表示，团队未来仍会两头发力，一方面从物种进化的角度，希望更进一步从“活化石”生物中了解到生命进化的机制，从而找到包括人类在内的脊椎动物的大脑、免疫系统进化的路径。另一方面，应用性研究的优化工作也持续跟进，例如大量的临床病例数据积累后的进一步分析显示，炎症的发生也会在检测指标上反映出来，这提示我们或许可以扩展应用领域。而临床研究的新问题也对基础研究产生了再启示，例如，肿瘤与炎性环境的关系等机制问题也值得持续跟踪。

据介绍，相关研究多年来得到科技部国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、辽宁省高等学校重大科技平台等项目支持。

来源：科技日报

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