凋亡明星靶点——BCL

发布时间：2024-12-10 03:55

BCL-2家族蛋白是线粒体凋亡的关键调节因子，可作为细胞死亡的促进因子或抑制剂。相反的BCL-2家族成员之间的功能相互作用和平衡控制线粒体外膜的通透性，导致半胱天冬酶的激活因子级联释放到细胞质中，最终导致细胞死亡。尽管进行了大量的研究，但我们对BCL-2蛋白家族机制的了解仍然不足，这使得对细胞预测变得复杂，并且不允许我们充分利用这些蛋白作为药物发现的靶点。

BCL-2家族

a、BCL-2家族主要根据功能分为启动器、守护器和执行器三个亚组。家族成员是通过BCL-2同源(BH)结构域联系在一起的，在监护和执行者的情况下，结构同源。bh3相互作用结构域死亡激动剂(BID)是引发基团中独特的成员，它与监护人和执行者具有结构同源性，并且可能具有执行者活性。根据其直接激活执行者(直接激活剂)或仅通过抑制监护(致敏剂)发挥作用的能力，启动剂可以进一步分为亚组，尽管对所有成员的区分并不明确。大多数(尽管不是全部)BCL-2家族的成员在其C端具有跨膜结构域，这对膜插入至关重要。值得注意的是，BH结构域和α-螺旋之间的分子量和相对间距在家族的不同成员中是不同的，这主要是由于一个可变的、非结构化的环将BH4和BH3结构域分开。

b，引发剂BH3结构域与监护人之间的相互作用具有不同程度的特异性。启动蛋白BCL-2相互作用的细胞死亡介质(BIM)、PUMA和BID具有广泛的特异性，并抑制所有列出的保护蛋白(BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL1、BCL2A1(在人类中也称为BFL1))的活性。相比之下，启动物BCL-2-associated agonist of cell death (BAD)只能阻断BCL-2、BCL-XL和BCL-W，而NOXA则能抑制MCL1和BCL2A1。

c，线粒体介导的细胞凋亡的关键事件是线粒体外膜(MOM)在由执行者家族成员介导的孔形成后破裂。这种破裂释放促凋亡因子进入细胞质，导致半胱天冬酶激活和随后的细胞凋亡。介导的孔继续生长导致线粒体DNA (mtDNA)的释放，在半胱天冬酶被抑制的情况下(例如，病毒感染时)，线粒体DNA激活cGAS - STING反应和I型干扰素的产生。该过程受BCL-2家族成员之间复杂的相互作用网络调控，此外还受易位和反转录易位、蛋白体降解和非家族成员调节的定位调控。网络的结果决定了执行者是否会被激活导致MOM渗透(MOMP)。当有足够的BH3供体分子可用时，通常会诱导细胞凋亡，BH3供体分子可以是启动者和/或激活的，但尚未二聚的执行者，以饱和其被监护人隔离。引发子或激活的执行子的BH3结构域还通过诱导BCL-2折叠的构象变化来激活进一步的执行子分子，该构象变化与广泛的膜插入、寡聚化和孔形成有关。

BCL-2折叠结构

a、BCL-XL (Protein Data Bank (PDB)条目1MAZ)的球状区结构为典型的BCL-2折叠结构，由α2、α3、α4、α5和α8组成的8个α-螺旋排列形成疏水沟槽(用虚线表示)。BH1、BH2、BH3和BH4结构域的区域分别用黄色、品红、绿色和青色表示。大多数BCL-2家族蛋白还含有一个疏水的c端螺旋(α9，这里没有显示，因为它不存在于用于解决该结构的结构中)，参与膜靶向。

b，疏水沟是与其他家族成员相互作用的位点，在这种情况下，bcl -2相互作用的细胞死亡介质(BIM)的BH3结构域(绿色)与MCL1结合(红色)(PDB入口2NL9)。相互作用主要是通过相互作用BH3一侧的四个疏水残基结合到凹槽内的四个疏水口袋中来介导的(p1-p4)。此外，在相互作用的BH3上的天冬氨酸和槽BH1区域的保守精氨酸之间存在保守的盐桥。

c, bh3相互作用结构域死亡激动剂(BID)在引发剂组中是不寻常的，因为它可以采用BCL-2折叠(PDB入口2BID)。位于α2螺旋上的BH3结构域被涂成绿色，位于α1螺旋上的BH4结构域被涂成青色。

d，监护家族成员的疏水沟槽可以用于治疗性地利用BH3模拟物诱导细胞凋亡。这里，白血病药物Venetoclax(黄色)主要通过与p2和p4口袋(PDB入口60k)的相互作用与BCL-2结合。

传统上，线粒体外膜通透性(MOMP)被认为是一个全有或全无的事件，一旦做出反应，细胞内的整个线粒体网络就会通透，导致细胞凋亡。活细胞荧光成像的出现使得单细胞水平上MOMP快速完成的可视化成为可能，这为MOMP在细胞中惊人的波状传播提供了证据。一种特异性MOMP生物传感器的开发允许检测亚致死应激下细胞中一小部分线粒体的通透性。这种有限的或“少数”MOMP与半胱天冬酶激活减少有关(与完全MOMP相比)，不足以导致细胞死亡，但能够促进基因组不稳定和肿瘤发生。有趣的是，亚致死MOMP也与线粒体DNA (mtDNA)或mtRNA在细菌感染或mtDNA损伤期间释放到细胞质中引发的炎症反应相关。关于亚致死性MOMP还有很多需要了解的，不仅是控制MOMP范围的分子机制，还有亚致死性MOMP是否有可能在线粒体网络中广泛扩展。与全MOMP相比，阐明参与亚致死的BCL-2相关X蛋白(BAX)和BCL-2同源拮抗剂/杀伤剂(BAK)毛孔的结构组织以及这一过程的生理相关性也将是有趣的。此外，线粒体膜渗透的其他机制不仅与细胞死亡有关，还与炎症信号传导有关，这表明这一过程具有更广泛的相关性。

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