复旦大学邵志敏/江一舟/杨文涛/李俊杰合作最新Cancer Cell

为下一代抗人表皮生长因子受体2 (HER2)抗体-药物偶联物(ADC)选择最佳候选物仍然具有挑战性。

2025年4月10日，复旦大学邵志敏、江一舟、杨文涛、李俊杰共同通讯在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为“Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer”的研究论文，该研究揭示了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中抗体-药物偶联物SHR-A1811疗效的空间决定因素。

该研究进行了一项预先指定的转化性研究，使用DNA和RNA测序、计算病理学和单细胞原位空间成像，在SHR-A1811治疗的HER2阳性乳腺癌患者中识别来自2期新辅助FASCINATE-N试验的治疗生物标志物。在激素受体(HR)-阴性亚组中，免疫细胞(即肿瘤浸润性淋巴细胞[TILs])，特别是细胞毒性T细胞的较高比例和更多浸润与较好的治疗反应相关。在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的密集和聚集，与均匀分布相反，与较低的应答率和HER2腔样(HER2-LUM)亚型相关，这与HR+/HER2乳腺癌更相似。此外，还开发了一种临床实用的预测模型，能够根据临床病理特征和病理图像预测对SHR-A1811和其他新型ADC的新辅助治疗反应。

乳腺癌是最常见的诊断癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的15%-20%，其特征是HER2蛋白的过度表达，并与侵袭性肿瘤行为和预后不良有关。近年来，HER2靶向治疗的进展，如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物(ADC)， 显著改善了患有此类疾病的患者的预后，将其转化为更易于管理的亚型。最近，新一代ADC的给药，以及接头优化和有效载荷选择，进一步增强了其靶向特异性和治疗效果。ADC的快速发展和创新潜力强调了其在HER2+乳腺癌治疗未来的关键作用。

临床试验证明了新型ADC的功效，以T-DXd为例，T-DXd在HER2+肿瘤、HER2-低肿瘤和HER2-超低肿瘤中显示了显著效果。然而，大量患者仍未从这种治疗中受益，这些ADC的“过度应用”的可能性引发了对不当使用的担忧，这可能会增加严重副作用的发生，如使人虚弱的肺毒性。因此，迫切需要有效的相关生物标志物和预测工具来指导这些新型ADC的精确应用。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

ASCINATE-N试验的HER2+乳腺癌队列包括随机分配接受新辅助SHR-A1811方案治疗8个周期的患者，而标准PCbHP方案治疗6个周期。SHR-A1811包含通过可降解的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR9265缀合的曲妥珠单抗，药物-抗体比(DAR)为。值得注意的是，在最近的一项研究中，SHR-A1811显示出对HER2表达乳腺癌的有希望的疗效，在晚期HER2+乳腺癌中的客观应答率为76.3%，在HER2低表达乳腺癌中的客观应答率为60.4%，这使其成为研究新型抗HER2 ADCs的理想方案。

在这项研究中，研究人员旨在调查与新辅助SHRA1811治疗敏感性相关的独特患者特征，目的是指导这种新型抗HER2 ADC的精确临床应用。基于HER2阳性乳腺癌新辅助临床试验队列开展转化研究，结合数字病理和空间组学技术揭示了影响新一代抗HER2 ADC药物SHR-A1811疗效的肿瘤空间特征，并利用人工智能方法构建了首个可以预测新一代抗HER2 ADC药物的实用模型。综上所述，该研究首次系统地揭示了肿瘤空间特征对新一代抗HER2 ADC药物疗效的影响，为进一步研究该类药物的敏感和耐药机制奠定了基础。同时，该研究建立了首个可以准确预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的模型，为这类新型药物的精准应用提供了参考工具。

参考信息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00118-7#

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