科学网— 锁定诺奖“明星因子”“同伙”

发布时间：2024-12-18 05:34

■本报记者甘晓

日本科学家山中伸弥曾将4种转录因子组合在一起，让成纤维细胞转化为多能干细胞，并将其命名为“诱导性多能干细胞”，这项工作于2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。其中一种转录因子SOX2因此名声大振，成为生命科学领域的“明星因子”。

近日，美国哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究所教授Adam Bass研究团队通过建立一套全新的“同源类器官”，揭示了SOX2在食道癌中“绑定”其他因子进行“同伙作案”的机制，最终锁定一种双链RNA特异性腺苷脱氨酶ADAR1为食道癌新靶点。相关论文发表于《自然—遗传学》。

“正常人”的“坏主意”

近年来，“明星因子”SOX2受到生命科学研究者的高度关注。特别是SOX2在肿瘤的形成和发展中到底扮演什么角色，仍然是困扰科学家的难题。

早在2009年，Bass在探索与食道癌相关的基因时就发现，SOX2的扩增是食道癌的基因特征之一。

“但是，我们不能就此直接将SOX2作为食道癌的靶点。”研究论文第一作者、哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究所吴仲博士告诉《中国科学报》。这是由于SOX2也存在于正常的食道鳞状细胞中，并在后者分化过程中发挥重要作用。

换句话说，SOX2只是个有“坏主意”的“正常人”，如果仅仅因为“坏主意”就攻击它，无疑会“误伤”“正常人”，破坏它的正常功能。而只有充分了解它的“坏主意”是什么、出给了谁，才能精确打击食道癌帮凶。

“我们需要知道SOX2在正常细胞和癌细胞中分别如何作用，并进行明确区分，才有可能为未来的治疗提供依据。”吴仲说。

最新发表的研究证实，SOX2的确不是食道癌的“元凶”，但是，它伙同其他“伙伴”因子，并与之紧密“绑定”，共同发挥作用。

研究人员认为，这项工作摸清了SOX2在正常细胞和癌细胞中的作用机制，成为基于SOX2这一“明星因子”寻找食道癌新靶点的基础。

“类器官”新前沿

为了研究SOX2在食道鳞状细胞正常状态中的作用，以及扩增的SOX2如何促进肿瘤生成，研究人员采用了国际上较为前沿的同源性类器官系统开展研究。

类器官是一种三维细胞培养物。“不同于过去平面的细胞培养物，类器官能为研究者提供更接近病人体内真实情况的一些特性。”吴仲介绍。作为一种先进工具，最近3~5年来，类器官在肿瘤相关研究中得到初步应用。

此项研究中，研究人员创新性地利用基因编辑技术，建立了一套小鼠食道同源性类器官系统，包含正常食道类器官、具有SOX2过表达的食道类器官、抑癌基因p53/p16缺失的食道类器官和既SOX2过表达又缺失抑癌基因p53/p16的食道类器官等4种类器官。

“我们把不同的类器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃后，观察发现只有既SOX2过表达又缺失抑癌基因p53/p16的食道类器官能够形成鳞状细胞癌。”吴仲说。

在此基础上，进一步测序发现了SOX2在正常细胞中促进恶变的诸多“同伙”。在缺失抑癌基因p53/p16的食管类器官中，SOX2过表达能够形成“超级增强子”，激活IL6受体基因、Stat3基因，能够促进正常细胞恶变。

新靶点出炉

了解了SOX2在正常细胞中的工作机制，要找到食管癌治疗的靶点，必须厘清其在癌细胞中如何工作。

在前述类器官系统中，研究人员锁定了重要转录因子Klf5。实验证明，在已经形成的肿瘤中，Klf5能够促进癌细胞生长。结合麻省理工学院—哈佛大学博德研究所“癌症依赖性图谱”项目的分析，一种双链RNA特异性腺苷脱氨酶ADAR1浮出水面。

“实验和已有文献都指向这一结论，即在癌细胞中，SOX2增强Klf5对癌细胞生长的促进，极大提高了癌细胞的IFN水平，导致癌细胞对ADAR1的高度依赖。”吴仲指出，“因此，我们基本上确认，ADAR1就是我们要寻找的食道癌新靶点。”也就是说，ADAR1正是SOX2在癌细胞中“呼风唤雨”的关键“同伙”。

《自然—遗传学》审稿人评价：“作者通过系统性的深度实验，证明了逆转录病毒的激活和食道癌细胞对ADAR1高度依赖的关系，这些发现为该领域提供了很多有趣的研究思路，并在食道癌的分子机制研究中作出了重要贡献。”

吴仲最后指出，中国是食道癌的高发区，每年全球50%的食道癌发生在中国，而其中90%是食道鳞状细胞癌。“虽然从找到靶点到真正用于临床还有很长的路要走，作为研究者，我们真切希望基础研究成果能够尽快造福患者。”