科学网—基因中的同事，亲戚和邻居

    人际关系主要4种：同事，朋友，亲戚，和邻居。基因间的关系也差不多：“同事”基因：不同基因互相配合，就像工作中的同事。那些关系特别密切的“同事”，常常一起从事非常重要的活动。以P53基因为例，它可以和P21等基因一起，调节细胞的死亡，衰老等过程。有些基因之间关系不是特别密切，就是偶尔互相帮帮忙的朋友。比如P53的表达水平能被MDM2调节，P53也影响MDM2的水平。“亲戚”基因：属于同一个家族，结构，功能都类似，常常在不同场合发挥作用，但有时候也可以互相替代。例如P53，P63，P73等基因，就是如此，就像拥有相同姓氏的一家人。那么什么是“邻居”基因呢？我们知道，基因是存在于染色体上的，所以，在染色质上位置相近的基因，就可以称为邻居基因。

基因组组织第一定律：基因之间的关系分为同事，亲戚和邻居。

        自从分子生物学诞生以来，“同事”基因的研究成为主流，许多参与重要细胞事件的分子被确定，这些密切联系的，彼此有着千丝万缕联系的基因群体，常常发挥重要的作用，因此这些基因的相互关系被称为“通路”（pathway）。一些经典的细胞通路早已被确定，并被逐渐深化。比如细胞对外界信号作出反应的MAPK信号通路。这条信号通路包括Ras，RAF，MEK和MAPK等同事。“亲戚”基因也很火。所谓一人得道，鸡犬升天。那些重要的基因的亲戚，也常常成为研究的宠儿。比如明星分子P53的亲戚P63，P73，都有很深入的研究。和“亲戚”基因，“同事”基因不一样，“邻居”基因并不被生物学家重视，因为一直以来，人们都是从细胞事件开始研究的，而这些事件中，发挥作用的常常是同事基因。很少有人从基因的定位出发做研究。

        事实上，尽管“邻居”基因现在不受重视，可是在进化过程中，他们曾经是最重要的基因组合方式。想想看，在地球上有生命的开始，只有少数的基因，还没有染色体的形成，这些基因都是居住在一起，共同进退，就像原始的氏族部落：协同行动，发挥所用的功能。可是随着基因的发展壮大，他们逐渐搬出旧居，这样就形成了“亲戚”基因。又随着生活范围的壮大，很多来自不同家族的基因也会组合在一起，共同完成一项事业，这就形成了“同事”基因。所以，邻居其实是基因在进化上最早存在的关系。

基因组组织第二定律：所有基因在最初都是邻居+亲戚+同事。

        那么，为什么邻居先后搬走了呢？其实，以邻居为单位，即是亲戚，又是同事，这是最好的组合，能够保证效率。基因在细胞内往返，是需要很大的成本的，如果大家都在一起，那就像公司的员工住集体宿舍，用共同的食堂，共同的班车一样方便。然而坏处也是明显的，那就是一损俱损，一旦发生某些染色质区域的丢失，这些基因就会都受到影响。就像食堂发生食物中毒，所有员工都没有办法上班，工厂就停业了。基因组作为一个复杂的体系，每时每刻都会遭遇各种危机，所以分散目标，把不同基因放在不同的位置，就最大程度的减少了危机。不要把所有鸡蛋放在同一个篮子里，基因组就是这么做的。

基因组组织第三定律：生物体越复杂，基因之间的关系越疏远，高等生物中，没有两个基因既是同事，又是亲戚，又是邻居。

        大家呆在一起风险大，大家都分开效率低。基因组需要做的就是在风险和效率之间平衡。所以，确实有既是邻居又是同事的基因关系。下面就来举几个例子。先看邻居+同班同事：

       在罂粟中，一种负责生物碱noscapine合成的10个基因成簇存在1.

        9号染色体上的P16和P14都是抑癌基因，他们常常因为DNA上的一种特殊修饰而一起陷入沉默2。

        还有邻居+倒班同事：

        人类11号染色体上的H19和IGF2基因就是邻居，而他们之间泾渭分明。H19表达量很低的时候，IGFR2就很活跃，反之，H19表达量很高，IGF2的表达就下降。就像白班和晚班的出租车司机，很少见面。H19来源于母亲的才表达，IGFR2只有从父亲那里遗传来的才能表达。而在很多肿瘤中，H19和IGF2之间表达的早晚班平衡都被打破了，于是天下大乱，成就了肿瘤。H19到底如何发挥作用还不清楚，不过最近发现她似乎能产生很多小RNA。比如在675号小RNA。就像早班司机留在车上的东西会影响晚班司机的心情一样，H19调控这些小的RNA能够调控很多别的蛋白质，比如IGFR1。当然也有可能调控IGFR23。

        FSTL1和microRNA-198是另外一个例子。他们两儿压根就是住在一起的，microRNA-198住在FSTL1的3UTR。microRNA-198是抑制皮肤的回复的，fstl1是促进损伤回复的。当皮肤受到损伤时，microRNA-198就被抑制，而FSTL1则被诱导，皮肤损伤的修复从此启动4。

基因组组织第四定律：两个基因既是同事，又是邻居，而他们在不同时间出没（表达量此消彼长），那么他们一定是仇人，作用相反。

        GWAS发现了很多的DNA变异，这些变异不在某一个基因上，而是在基因的非编码区，或者在基因之间。这些DNA变异会影响不止一个基因，常常会影响很多基因的表达。他们通过影响基因邻居从而影响某个细胞事件。所以，可以把这些基因变异作为发现基因邻居和基因邻居参与的细胞时间的钥匙。

同事+邻居基因发现定律：去看关键的GWAS鉴定出来的SNPs。

[1] A Papaver somniferum 10-gene cluster for synthesis of the anticancer alkaloid noscapine. Science. 2012 Jun 29;336(6089):1704-8.

[2] Selective association of the methyl-CpG binding protein MBD2 with the silent p14/p16 locus in human neoplasia. PNAS April 24, 2001 vol. 98 no. 9 4990-4995.

[3] The H19 lincRNA is a developmental reservoir of miR-675 that suppresses growth and Igf1r. Nat Cell Biol. 2012 Jun 10;14(7):659-65.

[4] ‘See-saw’ expression of microRNA-198 and FSTL1 from a single transcript in wound healing. Nature Volume: 495, Pages: 103–106 Date published: (07 March 2013)

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