抗肿瘤药物TNBG关键中间体的合成研究

【摘要】： TNBG（Tetrazanbigen，德氮吡格）系本课题组自主创制的非细胞毒性抗肿瘤药物，其结构中涉及到喹喔啉二酮类化合物和异喹啉类化合物的关键中间体及其衍生物，而这二类关键中间体及其衍生物本身也具有很高的生物活性：喹喔啉二酮类化合物具有降血糖、减肥、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等多种生物活性；异喹啉类化合物具有抗肿瘤、镇痛、抗血小板凝集、抗（真）菌等多种生物活性。因此，对这二类关键中间体及其衍生物的研究将具有重要的意义。本文以原料易得、操作简单、绿色环保以及易于工业化生产为原则，研究设计了喹喔啉二酮类新化合物：6-乙酰基-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮（15）、6-[3-（苯基）烯丙基-1-酮]-1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮（16）；异喹啉类新化合物：1-[（N-乙酰基）氨甲基]-2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉（17）、1-[（N-甲磺酰基）氨甲基]-2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉（18）、1-氨甲基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐（19）。结合相关的文献，采用逆合成分析法，并对设计的新化合物合成步骤进行了详细的研究。其结果如下：1.建立了一条化合物15的合成路线，即以对乙酰苯胺为原料，经过乙酰化反应、硝化反应、水解反应以及“一锅法”还原环合反应，共四步反应得到了15，总收率为27.4%。2.建立了化合物16的合成方法，即：化合物15与苯甲醛在乙醇中经乙醇钠催化缩合而制得。3.建立了异喹啉类化合物的合成方法，以1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐（AMTIQ）为原料，在室温下分别与乙酰氯和甲磺酰氯反应制得化合物17和18，其收率分别为95.7%和63.3%；以N-[（1-亚甲基）-3,4-二氢异喹啉]邻苯二甲酰亚胺（DIQA）为原料，经肼解制得化合物19，收率为15.5%。4.建立了N-乙酰基-3-硝基-4-氨基苯乙酮的合成方法，以硝酸作硝化剂，乙酸酐作溶剂，通过对溶剂、硝酸和反应温度等影响因素的研究，确定了反应的最佳条件：N-乙酰基-4-氨基苯乙酮（mol）：硝酸（mol）=1：6；N-乙酰基-4-氨基苯乙酮：乙酸酐=1g：10ml；在5℃下反应，总收率可达67.5%。该法的优点是采用5℃反应温度条件克服了文献-15℃反应温度，操作更简便，特别是后处理（用氢氧化钠或碳酸钠溶液将水层调pH至7）收率可达91.5%，比文献提高了26.5%。5.探讨了N-乙酰基-3-硝基-4-氨基苯乙酮的水解条件及产物，经实验发现在70℃时HCl溶液下水解反应的收率和可控性均好于NaOH溶液，并且制得4-乙酰基-2-硝基苯胺的最佳合成条件是：70℃时在8mol/L的HCl下水解，其收率为79.0%。本文设计合成了新化合物5个，均已被IR、MS、1H NMR等确证，为非细胞毒性抗肿瘤药TNBG衍生物构效关系的研究奠定了基础。

【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012

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