IF=87！首个老年痴呆「基因疗法」临床试验结果发布！点亮新希望

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24 周后中枢神经系统中的总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白浓度降低了 50% 以上，且没有严重不良反应！

整理 | 陆离

《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟，就会产生一位痴呆患者，基因疗法，能否挽回患者在逐渐失去的智力？

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆”，是最常见的痴呆类型，由于其难以逆转，也被称为“上帝的魔咒”。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。

既往获批药物存争议

基因疗法点燃新希望

2021年6月和2023年1月，美国FDA加速批准了两款阿尔茨海默病单抗药物 aducanumab 和 lecanemab 上市，这两款药物都是针对阿尔茨海默病的关键致病机制之一的β淀粉样蛋白集聚。但这两款药物的治疗效果和副作用都有着很大争议。

除了靶向β淀粉样蛋白的单抗药物，还有研究团队在尝试通过基因疗法来治疗阿尔茨海默病。

2023年4月24日，国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了一篇题为：Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial 的临床研究论文。

这是首次将基因沉默（gene silencing）疗法用于痴呆症和阿尔茨海默病的临床治疗，并证明了Tau靶向的ASO药物能够安全、有效地降低导致阿尔茨海默病的Tau蛋白水平，还减少了病理性Tau蛋白的聚集。

研究于2023年4月24日发表在Nature Medicine（最新影响因子：87.241）杂志上

1b期试验着眼安全性

纳入46名患者，结果显示耐受性良好

该试验由伦敦大学 学院 皇后广场神经病学研究所和国家神经病学和神经外科医院的神经病学顾问 Catherine Mummery 博士领导。

Catherine Mummery博士

使用了一种名为 BIIB080（IONIS-MAPTRx）的药物，这是一种反义寡核苷酸（用于阻止 RNA 产生蛋白质），来“沉默”编码 tau 蛋白的基因，这个基因被称为微管相关 tau 蛋白（microtubule-associated protein tau，MAPT）基因。这阻止了基因以可计量和可逆的方式被翻译成蛋白质。它还会降低这种蛋白质的产量，改变疾病的进程。

Catherine Mummery表示，我们需要在更大的患者群体中开展进一步试验，以确定这是否可带来临床益处，但发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上的 1b 期试验研究结果（来自 46 例患者的结果）首次表明这种方法具有生物学效应。

1b 期试验着眼于 BIIB080 的安全性，它在体内的作用，以及它对 MAPT 基因的靶向性。它涉及由英国国家健康与保健研究所 （NIHR）、UCLH 生物医学研究中心支持的 UCL 失智症研究中心，并在 NHNN 的 Leonard Wolfson 实验神经病学中心进行。

本试验纳入了 46 例患者，平均年龄为 66 岁，试验于 2017—2020 年进行。该试验研究了三种剂量的药物，通过鞘内注射（通过椎管注射到神经系统） ，与安慰剂相比。

结果表明，该药物耐受性良好，所有患者均完成了治疗期，超过 90% 的患者完成了治疗后期。

治疗组和安慰剂组的患者都经历了轻微或中度的副作用——最常见的是注射药物后的头痛。然而，在使用该药物的患者中没有发现严重的不良事件。

在研究期间，研究小组还研究了中枢神经系统 (CNS) 中两种形式的 tau 蛋白（总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白）——一种可靠的疾病指标。

他们发现，在接受最高剂量药物治疗的两个治疗组中，24 周后中枢神经系统中的总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白浓度降低了 50% 以上。

MAPTRx对脑脊液总tau蛋白浓度的影响

有待更大人群研究探索

未来可期

Mummery 博士说：“我们将需要进一步研究，以了解该药物可以在多大程度上减缓疾病身体症状的进展，并评估该药物在老年人、更大人群和更多样化人群中的作用。”

“但结果是向前迈出的重要一步，证明我们可以成功地用基因沉默药物靶向 tau 以减缓（甚至可能逆转）阿尔茨海默病以及未来由 tau 积累引起的其他疾病。”

创立于1826年的英国伦敦大学学院

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参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02326-3

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本文来源丨 医生站 责任编辑丨织星

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