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癌症相关成纤维细胞（CAF）相信大家都不陌生，在癌症中扮演重要角色，通过调控CAFs或克服其屏障作用抑制肿瘤也是肿瘤治疗的新手段
环状RNA（circRNA）自1976年被发现，经过30多年的沉寂后，在2013年一鸣惊人，并在随后几年时间里迅速成为新一代明星分子。近年来，环状RNA相关研究爆炸式增长。
今天分享的这篇文献就是河北医科大学第四医院赵新明、刘丽华教授团队近期在Molecular Cancer杂志发表的题为“circNOX4 activates an infammatory fbroblast niche to promote tumor growth and metastasis in NSCLC via FAP/IL-6 axis”与CAF和环状RNA这两大热点相关的文章。该研究紧握circRNA和成纤维细胞两大热点，采用多种实验手段（生物信息学、免疫组化、circRNA微阵列分析、荧光原位杂交及RNA免疫沉淀等）并结合体内外模型，全面评估了circNOX4的功能和机制。
l题目：circNOX4通过FAP/IL-6轴激活炎性成纤维细胞龛，促进NSCLC肿瘤的生长和转移
l杂志：Molecular Cancer
l影响因子：IF=37.3
l发表时间：2024年3月
研究背景
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中扮演着关键角色，促进肿瘤的生长和转移，且已有研究表明促进非小细胞肺癌（NSCLC）的癌症转移发展。由于CAFs的异质性和可塑性，操控成纤维细胞的激活表型是癌症治疗的一个有前景的策略。然而，驱动转移的成纤维细胞激活和表型转换的潜在机制尚不清楚。
本研究研究探讨了成纤维细胞激活蛋白（FAP）阳性CAFs的临床意义，并筛选了CAF特异性环状RNA（circRNAs），发现了一种新的CAF特异性circRNA，circNOX4，它通过miR-329-5p/FAP/IL-6轴促进了NSCLC的进展。
研究主要结果
1.FAP在NSCLC TME中的表达及其临床意义
一方面收集NSCLC患者的肿瘤样本，利用免疫组化染色（IHC）对FAP的表达进行评估，发现FAP在肿瘤间质中的表达水平与肿瘤的侵袭性和多发远端转移呈正相关；另一方面在TCGA数据库中，利用生物信息学分析验证了FAP在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中的表达水平较正常肺组织显著上调。
2.circNOX4在CAF中表达上调，与NSCLC患者的不良预后相关
对CFAs和NFs（正常成纤维细胞）进行circRNA微阵列筛选，并利用ceRNA网络、凝胶电泳和Sanger测序技术最终得到circNOX4是在CAFs中高度表达的circRNA；通过qRT-PCR和荧光原位杂交（FISH）发现circNOX4在CAFs中表达显著上调，且在瘤内间质中表达。单因素和多因素Cox回归模型显示，高表达的circNOX4与NSCLC患者的远处转移和不良预后相关联。
综上所述，circNOX4与转移进展相关，可能是NSCLC患者的预后标志物。
3.circNOX4诱导成纤维细胞活化并促进NSCLC体外迁移和侵袭
采用基因敲除和过表达技术，观察circNOX4敲低或过表达对细胞行为的影响。通过CCK-8、胶原收缩实验、划痕愈合实验及transwell共培养系统，发现circNOX4的过表达增强了成纤维细胞的增殖和收缩能力，过表达circNOX4增加了癌细胞的迁移能力，促进了A549和PC9细胞的侵袭。
4.circNOX4的敲低可减轻CAF介导的NSCLC体内肿瘤生长和转移
构建两种不同的小鼠模型：异种移植肿瘤模型和肺转移模型，利用Micro-PET/CT、FAPI-PET成像、IHC及HE染色等技术进一步评估circNOX4在体内如何促进TME和癌症进展，发现敲低circNOX4有效地使CAF失效并阻止侵袭性肿瘤的发展；sh-circNOX4-CAF组出现的肺转移灶数量较低，肺部的肿瘤减少。
综上所述，circNOX4通过诱导体内成纤维细胞活化来增强肿瘤转移。
5.circNOX4/FAP轴建立炎症成纤维细胞生态位，通过分泌IL-6促进NSCLC进展
收集sh-NC和shcircNOX4 CAFs的上清进行细胞因子抗体阵列分析，发现sh-circNOX4 CAFs分泌的IL-6等炎症相关细胞因子显著减少。进一步进行酶联免疫吸附试验（ELISA）、GSEA分析、生物信息学分析及抗体治疗实验，发现阻断IL-6可以减轻circNOX4过表达对CAFs介导的NSCLC细胞迁移和侵袭能力的影响。
6.抑制IL-6可有效抑制体内肿瘤进展
为了研究circNOX4/IL-6轴的潜在治疗作用，建立异种移植肿瘤模型并用IL-6抗体进行治疗实验，发现circNOX4的过度表达增强了CAF介导的肿瘤生长，注射抗IL-6中和抗体导致肿瘤体积和重量减少。进一步的IHC分析表明，IL-6充当重塑局部炎症微环境的可溶性介质和转移微环境。
总之，证明circNOX4激活炎症成纤维细胞生态位以促进肿瘤进展。
文章小结
该文章揭示了环状RNA诱导的成纤维细胞生态位在肿瘤转移中的作用，并强调了靶向circNOX4/FAP/IL-6轴是一种很有前途的干预NSCLC转移的策略。
zhang
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2024年第104期|总第1359期
编 辑 ：代 薇
责 编 ：余 飞
主 审 ：丁 虹
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